ในปัจจุบันยังไม่ทราบสาเหตุที่แท้จริงของโรค เอส แอล อี แต่มีหลักฐานที่บ่งบอกว่าปัจจัยต่าง ๆ เหล่านี้มีส่วนร่วมในการทำให้เกิดโรค เอส แอล อี นั่นคือ

1. กรรมพันธุ์

2. ฮอร์โมนเพศหญิง

3. ภาวะติดเชื้อโรคบางชนิด เช่น เชื้อไวรัสบางอย่าง

     นอกจากนี้ยังมีปัจจัยเสริมที่ทำให้ผู้ป่วยที่เป็นโรค เอส แอล อี หรือมีโอกาสจะเป็นมีอาการกำเริบขึ้น เช่น

1. แสงแดด หรือแสงอุลตร้าไวโอเลต

2. การตั้งครรภ์

3. ยาหรือสารเคมีบางชนิด

4. การออกกำลังกายหรือทำงานหนัก

5. ภาวะเครียดทางจิตใจ