สาเหตุการเสียชีวิตของผู้ป่วยโรค เอส แอล อี เกิดได้จาก 3 สาเหตุ คือ

1. จากตัวโรคเอง ผู้ป่วยมีอาการอักเสบรุนแรงของอวัยวะสำคัญ เช่น ไต สมอง หลอดเลือด โดยไม่ได้รับการรักษาอย่างถูกต้อง และทันท่วงที

2. จากภาวะติดเชื้อ เนื่องจากโรค เอส แอล อี ทำให้ผู้ป่วยมีภูมิคุ้มกันที่ผิดปกติอยู่แล้ว  ยาที่ผู้ป่วยได้รับทั้งยาสเตียรอยด์และยากดภูมิคุ้มกันยิ่งทำให้ผู้ป่วยมีโอกาสติดเชื้อโรคต่าง ๆ ได้ง่ายกว่าบุคคลทั่วไป

3. จากยาหรือวิธีการรักษาที่ไม่ถูกต้องหรือขนาดยาที่ไม่เหมาะสม