อาการสำคัญที่นำผู้ป่วยมารับการตรวจรักษามีหลายอย่าง  แต่ที่พบบ่อยได้แก่ อาการปวดข้อ อาการทางผิวหนัง อาการไข้ อ่อนเพลีย น้ำหนักลด  บวมขาบวมหน้า สำหรับอาการแสดงทางคลีนิคอื่น ๆ ที่พบในระหว่างการดำเนินโรคก็มีแตกต่างกันได้หลายแบบ  และเกิดขึ้นได้กับอวัยวะต่าง ๆ เกือบทุกระบบของร่างกาย แต่ก็จะมีอาการบางอย่างที่พบได้บ่อยกว่าอาการอื่น ๆ จึงได้มีการรวบรวมอาการเหล่านี้ตั้งขึ้นเป็นเกณฑ์ในการวินิจฉัยที่เรียก ARA criteria  เพื่อใช้เป็นเกณฑ์ในการวินิจฉัยโรคได้อย่างรวดเร็วและถูกต้องแม่นยำยิ่งขึ้นดังนี้ คือ

          1. ผื่นที่หน้ารูปปีกผีเสื้อ  บริเวณโหนกแก้มสองข้างจมูก (malar rash) โดยเว้นร่องระหว่างจมูกกับริมฝีปาก (nasolabial fold)

          2. ผื่น discoid ลักษณะเดียวกับที่พบใน discoid lupus

          3. อาการแพ้แดด (photosensitivity)

          4. แผลในปาก (oral ulcer)

          5. ข้ออักเสบชนิดที่ไม่มีกัดกร่อนของข้อ (nonerosive arthritis)

          6. เยื่อหุ้มปอดหรือเยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ (serositis)

          7. ความผิดปกติทางไต ได้แก่ การมีโปรตีนรั่วออกมาในปัสสาวะมากกว่า 0.5 กรัมต่อวัน หรือเกิน 3+ โดยการตรวจคร่าว ๆ

          8. ความผิดปกติทางระบบประสาทซึ่งหาสาเหตุไม่ได้  โดยอาจเป็นอาการชักหรืออาการโรคจิต (psychosis) ก็ได้

          9. ความผิดปกติของระบบโลหิตซึ่งอาจเป็นภาวะซีดจากเม็ดเลือดแดงแตก หรือจำนวนเม็ดเลือดขาวต่ำกว่า 4,000/ลบ.มม. (ตรวจพบ 2 ครั้งขึ้นไป) หรือจำนวนเม็ดเลือดขาวชนิดลิมบ์โฟซัยท์น้อยกว่า 1,500/ลบ.มม. (ตรวจพบ 2 ครั้งขึ้นไป) หรือจำนวนเกร็ดเลือดน้อยกว่า 100,000/ลบ.มม.  โดยไม่ได้เป็นผลจากยา

          10.  ความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันจากการตรวจเลือดซึ่งได้แก่ การตรวจพบ anti double stranded DNA หรือ anti-Sm antibodies หรือตรวจพบ antiphospholipid antibodies หรือพบผลบวกปลอมของการตรวจทางซีโรโลยี่สำหรับโรคซิฟิลิส

          11.  การตรวจเลือดเกี่ยวกับโรคแพ้ภูมิพบ antinuclear antibodies (ANA) ให้ผลบวกโดยไม่ได้เป็นผลจากยา

     ถ้ามีความผิดปกติตามเกณฑ์ตั้งแต่ 4 ข้อขึ้นไป ผู้ป่วยนั้นจะมีโอกาสเป็นโรคลูปัสถึงร้อยละ 96 โดยอาการทางคลีนิคและการเปลี่ยนแปลงในเลือดดังกล่าวไม่จำเป็นต้องเกิดขึ้นพร้อมกัน  ดังนั้นเพื่อให้ได้การวินิจฉัยที่ถูกต้อง การซักประวัติจึงควรถามละเอียดถึงอาการที่เคยมีในอดีตมา  และในรายที่สงสัยมากโดยเฉพาะในสตรีวัยเจริญพันธุ์ที่มาด้วยอาการปวดข้อ หรือไข้ไม่ทราบสาเหตุหรืออาการของโรคแพ้ภูมิตัวเองชนิดใดชนิดหนึ่ง  ควรทำการตรวจวิเคราะห์ทางห้องปฏิบัติการ โดยเฉพาะการตรวจนับเม็ดเลือด การตรวจปัสสาวะและการตรวจหา ANA ด้วยเสมอ

     ผู้ป่วยหญิงอายุน้อยที่มาด้วยอาการไข้ปวดข้อ และผื่นรูปผีเสื้อบนใบหน้ามักไม่ค่อยมีปัญหาในการให้การวินิจฉัยโรค โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าการตรวจทางห้องปฏิบัติการพบความผิดปกติของการตรวจเลือดและการตรวจปัสสาวะ และความผิดปกติทางภูมิคุ้มกันดังได้กล่าวมาแล้วข้างต้น แต่มีผู้ป่วยหลายรายที่อาจมาด้วยอาการของอวัยวะระบบเดียว  เช่นมีอาการข้ออักเสบอย่างเดียว ทำให้แพทย์วินิจฉัยเป็นโรคข้ออักเสบรูมาตอยด์ หรือมีแต่อาการเลือดออกง่ายจากปัญหาเกร็ดเลือดต่ำเพียงอย่างเดียว  ทำให้แพทย์วินิจฉัยเป็นโรค idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) ตลอดจนผู้ป่วยที่มาด้วยอาการก่ำกึ่งของโรคที่เกี่ยวกับเนื้อเยื่อเกี่ยวพันหลาย ๆ โรค อาการนำเหล่านี้อาจคงอยู่เป็นเดือนหรือปีก่อนที่จะแสดงอาการของโรคลูปัสออกมาอย่างชัดเจนในกรณีเช่นนี้ต้องอาศัยประสบการณ์ของแพทย์ผู้ทำการวินิจฉัย  การตรวจวิเคราะห์ทางห้องปฏิบัติการและการติดตามอาการของโรคไปเรื่อย ๆ โดยระยะเวลาตั้งแต่เริ่มมีอาการจนวินิจฉัยได้ว่าเป็นโรคลูปัสจะเฉลี่ยประมาณ 2.1 ปี