ในปัจจุบันเรายังไม่ทราบสาเหตุที่แท้จริงของโรค เอส แอล อี แน่ชัด  แต่มี หลักฐานที่บ่งบอกว่าจะเกิดจากปัจจัยเหล่านี้ร่วมกัน คือ

1. กรรมพันธุ์

2. ฮอร์โมนเพศหญิง

3. ภาวะติดเชื้อบางชนิด, โดยเฉพาะเชื้อไวรัส

นอกจากนี้เรายังทราบว่ามีปัจจัยบางอย่างที่ทำให้ผู้ป่วยที่เป็นหรือมีโอกาสเป็นโรค เอส แอล อี มีอาการรุนแรงขึ้น เช่น

1. แสงแดด โดยเฉพาะ แสงอุลตร้าไวโอแลต

2. การตั้งครรภ์

3. ยาบางชนิด